L’importanza delle interazioni tra farmaci durante le terapie con inibitori della tirosin-chinasi ALK

L’importanza delle interazioni tra farmaci durante
le terapie con inibitori della tirosin-chinasi ALK

Mariarosanna De Fina, Francesca Scicchitano, Janette Monzillo, Antonio Consiglio, Daniela Scala

Area SIFO Informazione Scientifica, Counselling e Farmacia Narrativa

INTRODUZIONE

Con l’espressione “interazione tra farmaci” (Drug-Drug Interaction, DDI) si identifica generalmente il fenomeno che si verifica quando gli effetti, terapeutici o tossici, di un farmaco sono modificati dalla precedente o concomitante assunzione di altri agenti farmacologicamente attivi.1 Un’interazione tra farmaci si verifica quando la risposta farmacologica alla somministrazione contemporanea di due o più farmaci è diversa da quella attesa sulla base degli effetti noti dei due o più farmaci somministrati singolarmente o, più semplicemente, quando gli effetti di un farmaco A vengono modificati dalla presenza di un altro farmaco B.2-5 Tali alterazioni possono risultare in un aumento della tossicità di uno o più farmaci assunti o, viceversa, in una riduzione dell’attività terapeutica degli stessi, che comporta un calo anche significativo, se non addirittura un annullamento, dei relativi effetti benefici. Si dovrebbe parlare di interazione solo quando la risposta alla combinazione è diversa dalla somma algebrica delle azioni farmacologiche prese singolarmente.2

Il manifestarsi di un’interazione farmacologica dipende anche da una serie di fattori legati alle caratteristiche del paziente (es. età, sesso), alle modalità di somministrazione (es. dose, via di somministrazione) e al contesto in cui vengono prescritti i farmaci (es. ospedali, ambulatori medici).6

Le interazioni possono essere distinte in due grandi categorie: interazioni farmacocinetiche (PharmacoKinetics, PKs) e farmacodinamiche (PharmacoDynamics, FD). Le prime includono le interferenze che possono verificarsi durante i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (Adsorption - Distibution - Metabolism - Excretion, ADME). Questi processi sono di per sé soggetti a una certa variabilità interindividuale: per tale motivo, la prevedibilità di dette interazioni è limitata, oltre che dalla difficoltà di conoscere il profilo farmacocinetico di tutti i farmaci, anche dall’impossibilità pratica di individuarne a priori l’entità, e quindi la reale portata clinica. Le interazioni farmacodinamiche, invece, si riferiscono agli effetti risultanti dalle azioni farmacologiche specifiche dei composti e sono, in generale, più prevedibili.7

Le interazioni farmacocinetiche prevedono l’alterazione, da parte di un farmaco A, del processo di ADME di altro farmaco B.1

Le interazioni farmacocinetiche più frequenti sono sicuramente quelle relative al metabolismo dei farmaci, in particolare influenzanti le reazioni di fase I, in cui gli isoenzimi del citocromo P-450 giocano un ruolo chiave.3,6 (Box 1).

Naturalmente, gli induttori enzimatici aumentano la metabolizzazione e gli inibitori la diminuiscono, con conseguenze cliniche che variano a seconda del metabolita coinvolto, in considerazione del fatto che i farmaci possono essere metabolizzati a forme attive, inattive o tossiche. Per quanto riguarda il processo di eliminazione, l’interferenza di alcuni farmaci sul pH del liquido endotubulare, sui sistemi di trasporto attivo e sul flusso ematico renale può alterare l’escrezione di altri farmaci. Infine, le interazioni farmacodinamiche, legate ai meccanismi di azione, sono riconducibili ai fenomeni di sinergismo, con aumento dell’effetto farmacologico (come, ad esempio, nel caso della sonnolenza indotta dall’uso contemporaneo di benzodiazepine e antistaminici), o di antagonismo, nel qual caso si verifica la diminuzione dell’effetto farmacologico.

Gli antagonismi (competitivi o non competitivi) possono essere di tipo farmacologico, nel caso in cui un antagonista impedisce il legame di un farmaco agonista al suo recettore (es. naloxone vs morfina), o di tipo funzionale, quando due farmaci presentano effetti opposti agendo su recettori diversi.1,2

Una delle classificazioni più utilizzate ed accettate a livello internazionale è quella fornita dalla banca dati Micromedex, che suddivide le interazioni in base alla gravità (Tabella 1), fornendo anche il grado di documentazione, da eccellente a sconosciuta, in base alle evidenze disponibili in letteratura.10

INIBITORI DELLA TIROSIN-CHINASI ALK (ALK-TKIs) E DDI

Il cancro del polmone è una delle neoplasie maligne più comuni e letali in tutto il mondo, la cui forma più frequente è il cancro del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC). È stato dimostrato che il NSCLC è guidato da vari oncogeni attivati. Inizialmente associato all’attivazione di mutazioni nella crescita del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), NSCLC è oggi associato anche a mutazioni del gene del recettore tirosin-chinasico del linfoma anaplastico (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK).

Ad oggi, diversi inibitori della tirosin-chinasi ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase Tyrosine-Kinase Inhibitors, ALK-TKIs) sono stati sviluppati e sono ampiamente disponibili nella pratica clinica: crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib ed entrectinib.11 Crizotinib è un ALK-TKIs di prima generazione, ceritinib, alectinib e brigatinib di seconda generazione, mentre lorlatinib ed entrectnib ALK-TKIs di terza generazione.

Tutti gli ALK-TKIs hanno un’ottima biodisponibilità orale, e ciò migliora notevolmente la qualità di vita dei pazienti. Dopo l’assunzione orale, la concentrazione plasmatica massima mediana (Cmax) di crizotinib, ceritinib, alectinib ed entrectinib viene raggiunta entro 4-6 ore, mentre i tempi stimati per brigatinib e lorlatinib sono rispettivamente da 1 a 4 ore e da 1,2 a 2 ore.

L’unico svantaggio correlato alla somministrazione orale della terapia è l’aumento delle potenziali DDI, connesso alla variabilità dei pazienti e al rischio di incremento della tossicità e/o riduzione dell’efficacia.

Molti farmaci antitumorali assunti per via orale possono causare grave tossicità, in quanto piccole differenze nella concentrazione del farmaco possono determinare svariati effetti nei diversi pazienti. Inoltre, nei pazienti anziani la presenza di comorbilità determina un incremento della probabilità di sviluppare DDI.11,12

Le DDI correlate all’assorbimento comportano un assorbimento incompleto dei farmaci, con conseguenze sull’efficacia terapeutica di questi ultimi direttamente correlabili a ridotta biodisponibilità o ad effetto di primo passaggio.1

I pazienti oncologici spesso assumono terapie quali inibitori della pompa protonica (Proton Pump Inhibitors, PPI), antagonisti H2 (Histamine H2-Receptor Antagonists, H2RA) e antiacidi per trattare l’ipersecrezione di acido gastrico. L’aumento del pH gastrico può determinare tuttavia una riduzione della solubilità e dell’assorbimento, e di conseguenza anche dell’efficacia, di tutti quei farmaci la cui solubilità è pH-dipendente quali, nel caso specifico, gli ALK-TKIs.12

Nonostante gli studi presenti in letteratura evidenzino una sostanziale riduzione della solubilità degli ALK-TKIs quando somministrati a pH superiore a 6,5, l’area sotto la curva (Area Under Curve, AUC) evidenzia un decremento pari solo a circa il 10% delle condizioni standard, che pertanto non rappresenta una condizione clinicamente rilevante e non necessita di aggiustamenti nella dose.

Tutti gli ALK-TKIs sono metabolizzati in modo simile dagli enzimi appartenenti alla famiglia del CYP-450: l’isoforma maggiormente coinvolta è il CYP3A4, ma anche altre isoforme sembrano svolgere ruoli rilevanti (Tabella 2).

Inibitori ed induttori del CYP determinano importanti effetti sugli ALK-TKIs, ma anche gli stessi ALK-TKIs influenzano l’esposizione ad altri farmaci, come rappresentato dalle tabelle sottostanti (Tabelle 3-4).

Fatta eccezione per alectinib, gli inibitori e gli induttori del CYP possono alterare significativamente l’esposizione agli ALK-TKIs e provocare DDI clinicamente rilevanti. Pertanto, è opportuno evitare l’uso concomitante di crizotinib, ceritinib, brigatinib, lorlatinib ed entrectinib con potenti inibitori o induttori del CYP3A. Qualora ciò fosse inevitabile, le dosi dei suddetti ALK-TKIs devono essere ridotte. Inoltre, trattandosi di inibitori del CYP3A, essi possono influenzare significativamente l’esposizione al midazolam. Oltre agli enzimi CYP epatici, anche le isoforme intestinali sono coinvolte nel metabolismo del farmaco, e la loro inibizione o induzione può modificare l’assorbimento di un farmaco.

FOCUS: INTERAZIONI DEGLI ALK-TKIs CON GLI ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOACs)

È noto che tra circa un sesto dei pazienti affetti da NSCLC vi sia un aumentato rischio di tromboembolia venosa (TEV) ed altre complicanze tromboemboliche, così come un’accresciuta incidenza di ictus e fibrillazione atriale.17-21 Pertanto, la prevenzione e il trattamento delle tromboembolie si configurano come problematiche di notevole rilevanza.

Ad oggi, gli anticoagulanti orali diretti (Direct Oral Anti-Coagulants, DOACs) rappresentano lo standard di cura nel trattamento della TEV e nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche della fibrillazione atriale, in quanto considerati efficaci, sicuri e più convenienti rispetto alle eparine a basso peso molecolare (Low Molecular Weight Heparins, LMWHs) o agli antagonisti della vitamina K (Vitamin K Antagonists, VKAs).

I DOACs, altrimenti noti come “nuovi o anticoagulanti orali”, agiscono inibendo direttamente l’attivazione del fattore Xa (apixaban, edoxaban e rivaroxaban) o l’attivazione del fattore II in modo reversibile (dabigatran).

I DOACs possono essere assunti per via orale e non richiedono un monitoraggio frequente, a differenza di LMWHs e VKAs, che richiedono un’iniezione sottocutanea quotidiana o un monitoraggio frequente del rapporto interno normalizzato.21

Considerato che i DOACs trovano largo impiego nella pratica clinica, si rende necessario valutare le possibili DDI di queste molecole con altri farmaci che il paziente con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) può avere necessità di assumere, come ad esempio, nel caso specifico, gli ALK-TKIs (Tabella 5).17-22

Si riportano nella stessa Tabella 5 anche le possibili DDI con Betrixaban, farmaco approvato, ad oggi, solo da FDA anche per la profilassi di lunga durata per TEV nei pazienti con malattie mediche acute.

DISTRIBUZIONE

La distribuzione è in gran parte determinata dal flusso sanguigno e dalle proprietà leganti dei farmaci con le proteine plasmatiche. Gli ALK-TKIs possono legarsi a diverse proteine plasmatiche, come albumina, α1-glicoproteina acida, lipoproteine e immunoglobuline. I farmaci non legati possono attraversare le membrane cellulari, distribuirsi nei tessuti ed esercitare attività biologica. In teoria, se vengono co-somministrati farmaci altamente legati alle proteine, un farmaco A può spostare un altro farmaco B dal suo sito di legame con le proteine plasmatiche, aumentando la concentrazione della sua forma non legata ed alterando il suo volume di distribuzione apparente. Crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib ed entrectinib sono altamente legati alle proteine plasmatiche (≥ 90%), e potrebbero dunque interagire con altri farmaci a loro volta altamente legati alle proteine, come la fenitoina e il warfarin; tuttavia, esistono poche prove a sostegno di interazioni clinicamente rilevanti dovute allo spostamento dai siti di legame proteico, probabilmente perché, sebbene i cambiamenti nel legame proteico possano influenzare i parametri farmacocinetici di un farmaco, raramente ne alterano l’esposizione complessiva.

La distribuzione dei farmaci nei tessuti è mediata dai trasportatori; ne consegue che anche l’inibizione o l’induzione dei trasportatori può influenzare la distribuzione dei farmaci. Ad esempio, crizotinib è un substrato di P-GP, il che è coerente con il fatto che crizotinib è relativamente inefficace per il cancro associato a metastasi cerebrali. Tuttavia, quando co-somministrato con elacridar, inibitore duale di P-GP e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), l’accumulo cerebrale di crizotinib aumenta. Analogamente a crizotinib, l’accumulo cerebrale di ceritinib è limitato da P-GP e BRCP, e la somministrazione concomitante di inibitore di P-GP e inibitore di BRCP può aumentarne l’accumulo cerebrale. Al contrario, alectinib, lorlatinib e entrectinib non sono substrato di P-GP e BRCP: ciò spiega il motivo per cui mostrano una buona penetrazione attraverso la barrier emato-encefalica (Blood-Brain Barrier, BBB).25

I TRASPORTATORI DEI FARMACI

I trasportatori svolgono un ruolo importante nel trasporto di membrana di molti farmaci, essendo coinvolti nei processi didistribuzione neltessuto intestinale, di assorbimento epatico e di escrezione biliare e renale. Tuttavia, la loro inibizione o induzione può avere un impatto significativo sulla farmacocinetica dei farmaci, alterandone l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione.

I trasportatori dei farmaci sono distribuiti in tutto il corpo, in particolare nell’intestino, nel fegato, nei reni e nella BBB, e possono essere suddivisi in due grandi famiglie: i trasportatori ABC (dall’inglese ATP-binding cassette), così classificati in virtù del loro dominio che lega l’adenosina trifosfato (ATP), e i trasportatori di soluti (solute carrier transporters, SLC).

Gli ABC sono trasportatori di efflusso di farmaci, tra cui P-GP, proteina 2 multifarmaco resistente (Multidrug Resistance Protein 2, MRP2) e la BCRP. Al contrario, gli SLC sono trasportatori di farmaci per l’afflusso, compresi i peptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting peptides, OATPs), i trasportatori di anioni organici (organic anion transporters, OATs) ed i trasportatori di cationi (organic cation transporters, OCTs).

Le potenziali DDI fra trasportatori di farmaci e ALK -TKIs sono descritti nella Tabella 6, mentre nella Tabella 7 sono riportate le potenziali DDI tra gli ALK-TKIs e altri substrati di trasportatori.

L’eliminazione epatica rappresenta la principale via di eliminazione degli ALK-TKIs, pertanto l’inibizione o l’induzione dei trasportatori epatici e degli enzimi CYP può aumentare o diminuire l’escrezione dei farmaci interessati, determinando DDI clinicamente rilevanti. Poiché alectinib e lorlatinib non sono substrati per i trasportatori, non si prevede che la co-somministrazione con inibitori o induttori dei trasportatori abbia effetti rilevanti sull’eliminazione di questi due farmaci.

Dal momento che fegato e rene sono i due organi principali per l’eliminazione dei farmaci, in tale contesto la DDI può verificarsi a causa dell’insufficienza renale o dell’insufficienza epatica. Poiché i farmaci vengono eliminati principalmente dal fegato e dai reni, queste due patologie possono avere un impatto significativo sulla loro farmacocinetica e causare DDI.

EFFETTI DEL CIBO SULL’ASSORBIMENTO DEGLI ALK-TKIs

Le interazioni cibo-farmaco possono avere una dei seguenti quattro effetti farmacocinetici sull’assorbimento di un farmaco somministrato: ritardo, aumento, diminuzione o nessun effetto.31

I meccanismi degli effetti del cibo sull’assorbimento orale del farmaco includono un aumento dei valori del pH gastrointestinale, un aumento della secrezione di sali biliari, lo svuotamento gastrico ritardato, un aumento del sangue epatico e del flusso di liquidi gastrointestinali, cambiamenti nell’attività dei trasportatori del farmaco e degli enzimi intestinali, oltre che il legame al farmaco.

Durante la vita quotidiana dei pazienti, la somministrazione orale dei farmaci, con o senza cibo, può avere diversi vantaggi e svantaggi. Pertanto, è essenziale capire se uno specifico farmaco assunto per via orale debba essere assunto con o senza cibo.

Nella Tabella 8 sono mostrati i principali effetti del cibo sull’assorbimento degli ALK-TKIs.

Il cibo può aumentare significativamente l’assorbimento di ceritinib ed alectinib, di conseguenza si consiglia di assumerli con i pasti. Al contrario, si ritiene che gli effetti del cibo sull’ assorbimento di crizotinib, brigatinib, lorlatinib ed entrectinib non abbiano implicazioni cliniche: possono quindi essere assunti indipendentemente dai pasti.

In particolare, ceritinib deve essere assunto con cibo una volta al giorno e alla dose raccomandata di 450 mg. Nei pazienti che sviluppano una condizione clinica concomitante e non sono in grado di assumere ceritinib con il cibo, è consentita la somministrazione a stomaco vuoto come regime di trattamento continuato alternativo, in cui non deve essere assunto alcun cibo per almeno due ore prima e un’ora dopo la somministrazione della dose. Quest’ultima deve essere regolata correttamente: nel caso di pazienti trattati con 450 mg o 300 mg a stomaco pieno, la dose deve essere aumentata rispettivamente a 750 mg o 450 mg a stomaco vuoto; nel caso, invece, di pazienti trattati con 150 mg a stomaco pieno, il trattamento deve essere sospeso.32 I pazienti devono essere istruiti al fine di evitare la contemporanea assunzione di pompelmo e/o succo di pompelmo, in quanto essa può comportare l’inibizione del CYP3A nella parete intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di ceritinib,33 oltre che delle tossicità sistemiche che ne potrebbero derivare.

In base a quanto riportato nella Tabella 8, il Crizotinib, classificato come composto di classe 4 (bassa solubilità e bassa permeabilità) dal Biopharmaceutics Classification System (BCS), può essere assunto indipendentemente dai pasti, in quanto la somministrazione concomitante con un pasto ricco di grassi ha determinato leggere riduzioni (circa il 14%) sia dell’AUC che della Cmax. Per quanto riguarda il ceritinib, uno studio sull’effetto alimentare40 condotto su soggetti sani, ha dimostrato che una dose di 500 mg di questo farmaco somministrata con un pasto ricco di grassi (1000 calorie e 58 grammi di grassi) ha aumentato l’AUC del 73% e la Cmax del 41%, mentre un pasto a basso contenuto di grassi (330 calorie e 9 grammi di grassi) ha aumentato l’AUC di ceritinib del 58% e la Cmax del 43%. Quando la dose di ceritinib è stata incrementata a 750 mg, l’AUC e la Cmax sono aumentate rispettivamente del 64% e del 58%, con un pasto ricco di grassi, e rispettivamente del 39% e del 42% con un pasto a basso contenuto di grassi, rispetto a condizioni di digiuno. In uno studio di ottimizzazione della dose condotto su pazienti, la somministrazione di una dose giornaliera di 450 mg di ceritinib con il cibo (da 100 a 500 calorie e da 1,5 a 15 grammi di grassi) ha determinato un’esposizione allo stato stazionario simile a ceritinib e una tollerabilità gastrointestinale più favorevole rispetto a ricevere 750 mg, al giorno, a digiuno. Pertanto, la dose raccomandata di ceritinib è di 450 mg, per via orale, una volta al giorno, con il cibo.40

Un altro studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla farmacocinetica di alectinib ha mostrato che un pasto ricco di grassi aumentava notevolmente del 211% l’AUC e del 231% la Cmax.27-29

Brigatinib è considerato una sostanza BCS di classe 1 (elevata solubilità e alta permeabilità). Durante gli studi sull’effetto alimentare, l’AUC e la Cmax di brigatinib sono state ridotte rispettivamente del 2% e del 13% in soggetti sani quando somministrato con un pasto ricco di grassi (920 calorie, 58 grammi di carboidrati, 59 grammi di grassi e 40 grammi di proteine). Pertanto, il brigatinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.40

La somministrazione di lorlatinib, considerato composto BCS di classe 4 (bassa solubilità e bassa permeabilità), con un pasto ricco di grassi (1000 calorie, con 150 calorie da proteine, 250 calorie da carboidrati e da 500 a 600 calorie da grassi) ha comportato un aumento del 5% dell’AUC e una diminuzione del 9% della Cmax rispetto a condizioni a digiuno. Il cibo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a lorlatinib, che può pertanto essere somministrato indipendentemente dal cibo.40

Entrectinib è considerato un composto BCS di classe 2 (bassa solubilità e alta permeabilità); quando una singola dose di 600 mg di tale farmaco è stata somministrata con un pasto ricco di grassi e ipercalorico, l’AUC e la Cmax di entrectinib sono aumentate rispettivamente del 15% e del 6%, per cui il cibo non ha avuto un effetto significativo sull’esposizione a entrectinib.40

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE

Negli studi clinici41-44 è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (es. chinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali, è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT.41

CONCLUSIONI

L’articolo 32 della Costituzione italiana tutela la salute come diritto fondamentale dell’individuo e interesse della collettività. È dunque compito delle autorità sanitarie garantire la tutela di tale diritto, consentendo ai cittadini la qualità e l’appropriatezza delle cure, l’equità di accesso ai servizi, nonché l’economicità nell’impiego delle risorse.

Il perseguimento di tale obiettivo deve passare necessariamente anche attraverso un processo di allocazione razionale delle risorse, limitate, a disposizione della sanità pubblica, e si dovrebbe evitare un ulteriore dispendio di mezzi che le conseguenze dell’uso improprio dei farmaci possono provocare. Un sistema sanitario che ponga al centro la sicurezza del paziente e la gestione ottimale delle risorse dovrà dunque farsi carico di monitorare l’attinenza dei prescrittori ai criteri di qualità previsti, e identificare le situazioni di uso inappropriato dei medicinali, in grado di condurre a conseguenze indesiderabili.

La conoscenza sistematica dell’interazione farmacologica, in particolare a livello di assorbimento, eliminazione, trasporto e metabolismo dei farmaci, può aiutare a prevenire effetti avversi. La previsione delle interazioni farmacodinamiche spesso richiede una comprensione più profonda dei meccanismi alla base dell’effetto collaterale.45 L’aumento della multimorbilità associato all’età rende spesso necessario prescrivere più farmaci allo stesso paziente.

La conoscenza di quale via metabolica enzimatica sia clinicamente rilevante per la metabolizzazione di un farmaco consente di prevedere le interazioni farmacocinetiche. Gli inibitori di alcuni enzimi del citocromo P450 possono influenzare la biodisponibilità di un intero gruppo di farmaci metabolizzati dallo stesso enzima, mentre gli induttori di solito contribuiscono a una perdita di efficacia. Come principio generale, i farmaci che vengono metabolizzati più rapidamente e presentano una biodisponibilità inferiore, comportano un rischio potenziale di interazioni più elevato.

Gli ALK-TKIs sono rapidamente diventati una componente consolidata della pratica oncologica negli ultimi anni.46 La farmacocinetica di crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib e entrectinib evidenzia le differenze di assorbimento, metabolismo, distribuzione ed escrezione tra questi ALK-TKIs, che possono influenzare il loro potenziale per l’insorgenza delle DDI.

Sono state riportate multiple DDI clinicamente significative a causa dell’inibizione o dell’induzione degli enzimi epatici del CYP. Ad eccezione di alectinib, gli inibitori e gli induttori del CYP possono alterare significativamente l’esposizione di ALK-TKIs e possono portare a DDI clinicamente rilevanti. Così, per crizotinib, ceritinib, brigatinib, lorlatinib ed entrectinib, il concomitante uso di forti inibitori o induttori del CYP3A deve essere evitato; se l’uso concomitante è inevitabile, le dosi di questi cinque ALK-TKIs dovrebbero essere ridotte. Inoltre, tutti e sei gliALK-TKIs sono inibitori del CYP3A, e crizotinib, ceritinib, brigatinib e lorlatinib possono influenzare significativamente l’esposizione di midazolam, indicando che l’intervento clinico è necessario quando questi quattro ALK-TKIs sono co-somministrati con altri substrati del CYP3A.47,48

Oltre agli enzimi epatici del CYP, anche gli enzimi intestinali del CYP sono coinvolti nel metabolismo dei farmaci, e l’inibizione o l’induzione di questi ultimi può modificare l’assorbimento di un farmaco.49 Per esempio, il pompelmo è un inibitore intestinale del CYP, che può aumentare la biodisponibilità di ALK-TKIs:33 per tale ragione, dovrebbe essere evitato durante il trattamento con tali farmaci.

In sintesi, le DDI farmacocinetiche possono verificarsi in ogni fase di interazione tra un farmaco e il corpo, anche durante l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione, e molti agenti (es. cibo, ARA, inibitori/induttori trasportatori, e inibitori/induttori del CYP) possono portare all’insorgenza di DDI. Questo articolo mette in evidenza solo alcune delle possibili DDI di crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib e entrectinib nella pratica clinica, che mettono in luce l’importanza della valutazione delle DDI nei pazienti in trattamento con ALK-TKIs.

In tale contesto è sicuramente auspicabile l’adozione di sistemi di prescrizione elettronica in grado di informare l’utente di possibili interazioni, rappresentando un supporto per i clinici ed i farmacisti ospedalieri nella scelta della terapia più adeguata al paziente, del corretto dosaggio dei farmaci volta per volta prescritti, nonché dei potenziali rischi associati alla poliprescrizione farmacologica.

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